Page 29 - EFH 222

a los pacientes con actividad reducida en la UGT1A1. No obstante, la dosis adecuada para estas situaciones aún es desconocida, por lo que se recomienda dosifi- car según la tolerancia de cada paciente. En un estu- dio pivotal, la incidencia de neutropenia de grado 4 fue de un 26% para los pacientes homocigotos para la UGT1A1*28, de un 13% para aquellos que eran heterocigotos para este alelo, y de un 11% en pacien- tes homocigotos para el UGT1A1*1 (variante no mu- tada) 11. Belinostat Belinostat es un fármaco utilizado en el tratamiento del linfoma de células T en casos de recaída o refractario. Es un inhibidor de la histona desacetilasa, lo que provo- ca una acumulación de grupos acetilo y empuja a la cé- lula a entrar en apoptosis. Se metaboliza principalmente por la UGT1A1 en un 80-90%, y minoritariamente por el CYP2D6, el CYP2C9 y el CYP3A. Únicamente está aprobado por la FDA, y se considera un medicamento huérfano. Se ha evidenciado que tras la administración de este fármaco en pacientes con SG homocigotos para la va- riante UGT1A1*28 se produce una disminución en la eliminación del mismo, y por lo tanto provoca un au- mento de los efectos adversos, principalmente toxicidad hematológica del tipo trombocitopenia y neutropenia12,13. La FDA recomienda reducir la dosis de inicio de 1.000 a 750 mg/m2 en pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*2814. En un estudio en fase I también se describe que la UGT1A1*60 tiene una gran implicación en el metabo- lismo de belinostat, y debería valorarse o añadirse en la ficha técnica junto con la UGT1A1*28, ya que en am- bos casos se ha constatado un incremento significativo de la toxicidad hematológica (sobre todo neutropenia y trombocitopenia), especialmente en dosis mayores de 400 mg/m2/día, por lo que podría ser necesario ajustar la dosis teniendo en cuenta ambos polimorfismos para reducir la toxicidad12,15. Metotrexato Metotrexato es un fármaco cuyo mecanismo de acción se basa en un bloqueo en la síntesis de purinas. Se utiliza en el tratamiento de diferentes cánceres, como especial Síndrome de Gilbert y fármacos con metabolismo por la UGT1: revisión de la evidencia y repercusiones clínicas la leucemia linfoblástica aguda o el cáncer de seno o pulmón, mediante un bloqueo en la síntesis de puri- nas. En dosis altas, se produce una inhibición com- petitiva de la conjugación y eliminación de la bilirru- bina16. En un estudio prospectivo en pacientes pediátricos con leucemia que además padecían SG, se evaluaron datos de toxicidad, niveles de bilirrubina en sangre, in- fecciones y neurotoxicidad. En estos pacientes se pro- dujo una hiperbilirrubinemia, además de un aumento de la concentración de metotrexato. A pesar de esto, no se produjo un aumento en los efectos secundarios y, aunque es necesaria una monitorización de su acla- ramiento, no se recomienda un ajuste de dosis en pa- cientes con SG15. Etopósido Etopósido es una podofilina que inhibe la topoisome- rasa de tipo II, provocando una inhibición de la prolife- ración tumoral. Se utiliza como agente antineoplásico en múltiples cánceres y es sustrato de las isoenzimas CYP3A4, CYP3A5 y UGT1A1. En el estudio realizado por Kishi (2004)17 se observó que los pacientes homo- cigotos para la UGT1A1*28 presentaban una disminu- ción de su eliminación. Tras analizar los datos, dos re- visiones (Floyd et al., 2006, y King y Perry, 2001) sugirieron la necesidad de considerar una reducción de la dosis un 50% en pacientes con valores de bilirru- bina de entre 26 y 51 μmol/L18,19. Erlotinib y gefitinib Erlotinib y gefitinib actúan inhibiendo la fosforilación del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), lo que conduce a que la célula entre en fase de equilibrio o muerte celular. Ambos fármacos se utilizan en pacien- tes con cáncer de pulmón y páncreas. En un estudio de Liu et al. (2010)20 se concluye que erlotinib es un potente inhibidor de la UGT1A1. En es- te mismo estudio, gefitinib producía un amplio rango de inhibición, no solo de UGT1A sino también de UGT1A7, UGT1A9 y UGT2B7, con lo que tenía lugar un descenso en la conjugación de la bilirrubina. No obstante, no se recomienda, a priori, un ajuste de do- sis en pacientes con SG, pero sí tratar a estos pacien- tes con precaución20,21. el farmacéutico hospitales n.o 222 27