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de alrededor de un 30%. No obstante, esta variante tiene una herencia autosómica recesiva con una pe- netrancia incompleta, es decir, que no todos los porta- dores de este genotipo expresarán el SG3. Esto sugiere que no solo sería suficiente con presentar la elonga- ción del TATAA box para diagnosticar a un paciente de SG, sino que existen otros factores heredados o adqui- ridos que podrían contribuir a la aparición de la hiper- bilirrubinemia asociada3,4. La prevalencia de la población afectada por esta mu- tación a escala mundial oscila entre un 3 y un 10%. Es más prevalente y presenta mayores niveles de bilirru- bina en los hombres que en las mujeres. Las causas pueden deberse a que en el sexo masculino se obser- van mayores niveles de bilirrubina por kilogramo de pe- so, debido a que presentan un mayor número de eritro- citos, además de que las hormonas androgénicas masculinas tienen un efecto inhibidor sobre la glucuro- nización enzimática de la bilirrubina. De esta forma, en general se observa un mayor nivel de bilirrubina no con- jugada en hombres que en mujeres3. Diagnóstico y características clínicas El SG se diagnostica habitualmente entre la segunda y tercera décadas de vida, mediante una analítica de con- trol rutinaria en la que se observan unos niveles de bili- rrubina no conjugada altos. No obstante, en muchos casos este síndrome está infradiagnosticado, ya que puede no reflejarse claramente en la analítica o puede pasar desapercibido4. Si detectamos un claro aumen- to de bilirrubina, es necesario descartar otras patolo- gías hepáticas o extrahepáticas que puedan inducir este aumento, como son causas hemolíticas o de daño hepático que alteran también las enzimas hepáticas, las cuales se encuentran dentro del rango normal en el SG. No obstante, en muchas ocasiones los niveles de bilirrubina son fluctuantes y en ciertas situaciones se pueden detectar picos en su concentración, como en los casos de ayuno prolongado, infecciones, estrés, toma de alcohol y ejercicio físico3,4. Implicaciones en la farmacoterapia Como se ha comentado anteriormente, esta vía meta- bólica de conjugación y excreción para la bilirrubina no es única para ésta, pues también otros xenobióti- especial Síndrome de Gilbert y fármacos con metabolismo por la UGT1: revisión de la evidencia y repercusiones clínicas cos pueden metabolizarse a través de la UGT1, por lo que el SG puede ser predictor de toxicidad a ciertos fármacos. A continuación, se exponen los fármacos que se eliminan por esta vía y las posibles consecuen- cias que pueden tener en este grupo de pacientes. Antineoplásicos Irinotecán Irinotecán es el fármaco del que se dispone más evi- dencia en cuanto a su impacto en los pacientes con SG. Se trata de un antineoplásico derivado de la camptote- cina que se utiliza en varios tipos de cáncer, sobre todo en el colorrectal, de pulmón, de ovario y en los glio- blastomas (tumores del sistema nervioso central). Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la to- poisomerasa de tipo I, causando lesiones en las cade- nas simples de ADN que bloquean la replicación y causan una acción citotóxica sobre la célula. Irinote- cán es un profármaco que, una vez llega al hígado mediante las carboxilesterasas presentes en los hepa- tocitos, es transformado por hidrólisis a su metabolito activo, el SN-38, que es entre unas 100 y 1.000 veces más activo que irinotecán (CPT-11) y es el responsa- ble de la acción antitumoral5. Por un lado, el CPT-11 es inactivado mediante metabolismo oxidativo con el CYP3A4, dando lugar a 2 metabolitos (APC, NPC), y por otro lado, el SN-38 es inactivado por distintas iso- formas de la enzima UGT1A, mayoritariamente por la UGT1A1, la cual glucuroniza el SN-38 que se inactiva a SN-38G (figura 2). La administración de irinotecán en pacientes con SG puede dar lugar a una toxicidad importante, ya que la forma no glucuronizada aumenta, sobre todo, en pacientes homocigotos con la forma UGT1A1*28 (7/7), en la que hay una disminución importante en la actividad de la UGT1A1. Esta forma no glucuronizada es la que está implicada en la toxicidad hematológica e intestinal, por lo que puede aumentar sustancial- mente la gravedad de la neutropenia y las diarreas re- tardadas en un paciente con SG tras recibir irinotecán. En la bibliografía se han descrito varios casos de toxi- cidad en pacientes con SG en tratamiento con irinote- cán, y muchos de ellos han requerido ingreso por neu- tropenias febriles graves. Aun así, no existe una clara evidencia de en qué pacientes deberían determinarse el farmacéutico hospitales n.o 222 25