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de 1 mmol de sodio (23 mg) por cartucho por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El tratamiento concomitan- te con glucocorticoides inhibe el efecto promotor de crecimiento de los medicamentos que contienen somatropina. Los pacientes con deficiencia de ACTH deberían tener un tratamiento sustitutivo de glucocorticoides ajustado cuidadosamente para evitar efectos inhibidores sobre la hormona de cre- cimiento. La hormona de crecimiento disminuye la conversión de cortisona en cortisol y puede desenmascarar un hipoadrenalismo central no conocido o convertir las dosis sustitutivas de gluco- corticoides en inefectivas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En mujeres con terapia de sustitución de estrógenos por vía oral, puede ser necesaria una dosis más alta de hormona de crecimiento para alcanzar el objetivo del tratamiento (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los datos de estudios de interacción realizados en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento sugieren que la administración de somatropina puede incre- mentar el aclaramiento de los componentes metabolizados por los isoenzimas del citocromo P450. El aclaramiento de los componentes metabolizados por P450 3A4 (por ejemplo, esteroides sexuales, corticoesteroides, anticonvulsivos y ciclosporina) podría verse especialmente incrementados dando niveles en plasma disminuidos. Se desconoce su significado clínico. Fertilidad, embarazo y lactan- cia. Embarazo. No hay datos clínicos disponibles de exposición al medicamento en embarazo. De los estudios reproductivos realizados en animales con medicamentos que contienen somatropina, no hay evidencia de un incremento de riesgo de los efectos adversos para el embrión o el feto (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad). Sin embargo, los medicamentos que contienen somatropina no están recomendados durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Lactancia. No se han realizado estudios clínicos con somatropina en mujeres en periodo de lactancia. No se conoce si la somatropina es excretada en la leche materna. Como con- secuencia, se debería tener precaución cuando se administra somatropina en mujeres en periodo de lactancia. Fertilidad. Los estudios de toxicidad no clínica mostraron que somatropina no indujo efectos adversos sobre la fertilidad masculina y femenina (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de los medicamentos que contienen somatropina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. Reacciones adversas. Hasta un 10% de los pacientes pueden presentar enrojecimiento y picor en el lugar de inyección. Se espera que se produzca retención de líquidos durante el tratamiento con hormona de crecimiento en adultos. Edemas, inflamación articular, artralgias, mialgias y parestesias podrían ser manifestaciones clínicas de la retención de líquidos. Sin embargo, estos síntomas/signos suelen ser transitorios y dependientes de la dosis. Los pacientes adultos con déficit de hormona de creci- miento diagnosticado en la infancia comunicaron efectos adversos con menor frecuencia que aquellos cuyo déficit de hormona de crecimiento se inició en la edad adulta. En un porcentaje pequeño de pacientes pueden formarse anticuerpos frente a la somatropina. Hasta la fecha los anticuerpos han tenido baja capacidad de unión y no se han asociado a una atenuación del crecimiento, excepto en pacientes con deleciones génicas. En casos muy raros, en que la talla baja se debe a una deleción del complejo génico de la hormona de crecimiento, el tratamiento con hormona de crecimiento pue- de inducir la formación de anticuerpos que atenúan el crecimiento. Se han descrito casos de leucemia en un número reducido de pacientes con déficit de hormona de crecimiento, alguno de los cuales han sido tratados con somatropina. Sin embargo, no existe evidencia de que la incidencia de leucemia esté aumentada en pacientes tratados con hormona de crecimiento sin factores predisponentes. Las siguientes definiciones aplican a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuen- tes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adver- sas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/ riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notifi- caRAM.es. Sobredosis. La administración de dosis superiores a las recomendadas puede provocar efectos secundarios. La sobredosis puede dar lugar a hipoglucemia y posteriormente a hiperglucemia. Además, es probable que la sobredosis de somatropina cause manifestaciones de retención de líquidos. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Propiedades farmacocinéticas. La farmacocinética de Saizen es lineal, al menos a dosis de hasta 8 UI (2,67 mg). A dosis superiores (60 UI/20 mg), no puede descartarse un cierto grado de ausencia de linealidad, pero sin relevancia clínica. Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 7 L, el aclaramiento metabólico total es de unos 15 L/h, mientras que el aclaramiento renal es irrelevante y el fármaco muestra una vida media de eliminación de 20 a 35 minutos. Tras la administración subcutánea e intramuscular de Saizen a dosis única, la vida media terminal aparente es mucho más larga, de unas 2 a 4 horas. Ello se debe a una velocidad limitada del proceso de absorción. La biodisponibilidad absoluta por ambas vías es del 70-90%. Las concentraciones séricas máximas de hormona de crecimiento se alcanzan, aproximadamente, tras unas 4 horas y los niveles séricos de hormona de crecimiento vuelven a los valores basales dentro de las primeras 24 horas, lo que indica que no se producirá acumulación de hormona de crecimiento tras la administración repetida. Saizen solución inyectable (5,83 y 8 mg/ml) administrado subcutáneamente ha demostrado ser bioequivalente frente la fórmula liofilizada de 8 mg. Insuficiencia renal. Es conocido que el aclaramiento de somatropina se reduce en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se desconoce su significado clínico. En niños prepuberales con retraso de crecimiento debido a fallo renal crónico, se recomienda una posología específica (ver sección “Posología y forma de administración”). Insuficiencia hepática. Es conocido que el aclaramiento de somatropina se reduce en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, se desconoce su significado clínico dado que Saizen no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Datos preclínicos sobre seguridad. En estudios en animales, Saizen solución inyectable demostró ser bien tolerado localmente tras la administración subcutánea en animales, a concentraciones de 8 mg/ml y volúmenes de 1 ml/punto de inyección. Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis únicas o repetidas y genotoxicidad. No se realizaron estudios formales de carcinogenicidad. Esto se justifica por la naturaleza proteica del principio activo y el resultado negativo de los test de genotoxicidad. Los efectos potenciales de somatropina en el crecimiento de tumores preexistentes se han evaluado mediante experimentos in vitro e in vivo incluyendo ratas a dosis de 15 mg/kg/día (más de 120 veces la dosis máxima diaria clínica habitual en adultos y 60 veces en niños) que han demostrado que no se espera que la hormona de crecimiento humana recombinante cause o estimule tumores en pacientes. Los estudios de toxicología reproductiva realizados en ratas y conejos a dosis de hasta 3,3 mg/kg/día (más de 25 veces la dosis máxima diaria clínica habitual en adultos y 14 veces en niños) no indicaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal ni en el desarrollo o la fertilidad de la generación F1. La fertilidad de las ratas hembras y machos adultas no se vio aefectada. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Sacarosa, Poloxámero 188, Fenol, Ácido cítrico (para ajuste del pH), Hidróxido sódico (para ajuste del pH), Agua para preparaciones inyectables. Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos. Precauciones espe- ciales de conservación. Conservar el cartucho de Saizen no utilizado en nevera (2oC – 8oC). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Después de la primera inyección, el cartucho de Saizen o el autoinyector easypod que contiene el cartucho de Saizen o la pluma aluetta que contiene el cartucho de Saizen debe conservarse en nevera (2oC – 8oC) durante un máximo de 28 días, de los cuales hasta 7 días puede conservarse fuera de la nevera a 25oC o por debajo de 25oC. Otros tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. Cuando el cartucho de Saizen se haya conservado fuera de la nevera, hasta 7 días, debe volver a guardarse en la nevera y ser usado en un plazo máximo de 28 días después de la primera inyección. Cuando se está usando el autoinyector easypod o la pluma aluetta, el cartucho debe mantenerse en el dispositivo. El autoinyector sin aguja cool. click debe conservarse siempre fuera de la nevera de forma separada al cartucho de Saizen. Proteger el cartucho abierto de la luz. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. El cartucho que contiene la solución de Saizen 5,83 mg/ml o de Saizen 8 mg/ml sólo debe utilizarse con los autoinyectores sin aguja cool.click o con el autoinyector easypod o con la pluma aluetta. La pluma aluetta y los cartuchos de Saizen están disponibles en varias presentaciones. Cada pluma aluetta está codificada por color y debe usarse únicamente con el cartucho de Saizen del mismo color para administrar la dosis correcta. La pluma aluetta 6 (azul) debe usarse con el cartucho que contiene 6 mg de somatropina (azul). La pluma aluetta 12 (rojo) debe usarse con el cartucho que contiene 12 mg de somatropina (rojo). La pluma aluetta 20 (amarillo) debe usarse con el cartucho que contiene 20 mg de somatropina (amarillo). Para las condiciones de conservación de los inyectores que contienen el cartucho, ver sección “Precau- ciones especiales de conservación”. La solución inyectable debe ser límpida o ligeramente opalescente, sin partículas ni signos visibles de deterioro. Si la solución contiene partículas no deber ser inyectada. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Merck, S.L., C/ María de Molina, 40, 28006 Madrid. Línea de información: 900 200 400. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Agosto 2019. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN/DISPENSACIÓN, PRESENTACIÓN Y PRECIO. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. Medicamento financiado por el Sistema Nacional de Salud. Saizen 5,83 mg/ml, 1 cartucho 6 mg: PVP: 150,91 €; PVP IVA: 156,95 €. Saizen 5,83 mg/ml, 5 cartuchos 6 mg: PVP: 580,91 €; PVP IVA: 604,15 €. Saizen 8 mg/ml, 1 cartucho de 12 mg: PVP: 260,91 €; PVP IVA: 271,35 €. Saizen 8 mg/ml, 5 cartuchos de 12 mg: PVP: 1105,91 €; PVP IVA: 1150,15 €. Saizen 8 mg/ml, 1 cartucho de 20 mg: PVP: 400,91 €; PVP IVA: 416,95 €. Saizen 8 mg/ml, 5 cartuchos de 20 mg: PVP: 1805,91 €; PVP IVA: 1878,15 €. SAI-FTR-16.2. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Reacciones en el lugar de inyección, lipoatrofia localizada, que puede evitarse alternando el lugar de inyección Trastornos gastrointestinales Pancreatitis Clasificación por órganos y sistemas Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Frecuencia no conocida Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza (aislado), síndrome del túnel carpiano (en adultos) Hipertensión intracraneal idiopática (hipertensión intracraneal benigna), síndrome del túnel carpiano (en niños) Trastornos muscu- loesqueléticos y del tejido conjuntivo Desplazamiento epifisario de la cabeza del fémur (Epifisiolisis capitis femoris), o necrosis avascular de la cabeza del fémur. Trastornos del sistema inmunológico Reacciones de hipersensibilidad localizadas y generalizadas Trastornos endocrinos Hipotiroidismo Trastornos del metabolismo y de la nutrición En adultos: Retención de líquidos: edemas periféricos, rigidez, artralgias, mialgias, parestesias. En niños: Retención de líquidos: edemas periféricos, rigidez, artralgias, mialgias, parestesias. Resistencia a la insulina, que puede dar lugar a hiperinsulinismo y, en casos raros, a hiperglicemia.